La toxoplasmosi congenita e acquisita

La toxoplasmosi è la malattia che si manifesta in seguito all’infezione contratta con il parassita Toxoplasma Gondii, è a tutti gli effetti una zoonosi. L’infezione si verifica mangiando carne poco cotta proveniente da animali contaminati, oppure per esposizione a feci di gatto. Tuttavia, la trasmissione maggiormente preoccupante poiché in grado di condurre a gravi conseguenze è la trasmissione verticale (cioè da madre a figlio durante la gravidanza).

Perché è importante conoscere la malattia?

La toxoplasmosi è una patologia, nella sua forma sintomatica cronica, principalmente pediatrica poiché presenta una forma grave e conclamata solo quando acquisita in gravidanza dal feto. I bambini che ne sono affetti presentano differenti manifestazioni cliniche di entità spesso differenti, alcune di queste gravemente compromettenti; grave è anche la toxoplasmosi acquisita in persone con disfunzioni del sistema immunitario.

Sintomi della toxoplasmosi

La maggior parte delle persone sane che contraggono la toxoplasmosi non manifesta alcun segno o sintomo e spesso scoprono soltanto anni dopo di esser stati infettanti dal parassita, durante check up preventivi come il complesso TORCH.

Tuttavia accade che alcuni soggetti sviluppino una serie di sintomi (talvolta anche molto invalidanti) simili a quelli di una forte influenza, piuttosto coerenti anche con quelli della mononucleosi da EBV. Naturalmente, bambini molto piccoli e anziani sono maggiormente esposti alle manifestazioni sintomatiche della malattia, oltre che i soggetti immunocompromessi. Le manifestazioni tradizionali sono:

dolori sparsi al corpo;
linfonodi gonfi (soprattutto nell’area del collo);
mal di testa;
febbre (talvolta anche febbricola di lunga durata);
stanchezza (che può protrarsi per lunghi periodi e trasformarsi in una vera e propria fatica ingravescente);
senso di confusione e stordimento.

Quando invece il sistema immunitario del soggetto non sia al pieno delle sue forme, ossia ci si trovi di fronte ad una persona non immunocompetente, segni e sintomi possono essere chiari e addirittura peggiorare fino al decesso nei casi di deficit immunitario grave come l’AIDS avanzato.

Le persone che devono prestare particolare attenzione a non contrarre l’infezione da toxoplasma sono appunto i malati di HIV, i pazienti con in corso un trattamento a base di chemioterapie o quelli che utilizzino immunosoppressori per un trapianto d’organo o altre ragioni; in tutti questi soggetti i sintomi possono essere secondari ad una nuova infezione o talvolta dovuti ad una riattivazione di una pregressa (anche inosservata) toxoplasmosi. Le manifestazioni sono:

mal di testa forte;
confusione mentale di difficile gestione;
ridotta coordinazione;
alterata trasmissione degli impulsi nervosi;
convulsioni (simil-epilettiche);
problemi polmonari di varia natura simili a quelli della tubercolosi;
vista offuscata (è questo il sintomo più comune di una toxoplasmosi avanzata) causata da una grave infiammazione della retina ad opera del toxoplasma, in questo caso si parla di toxoplasmosi oculare;

Nei bambini, la toxoplasmosi congenita

Quanto detto fino ad ora è relativo, come accennato, a forme acquisite. Esistono però forme croniche manifeste fin dalla nascita, in cui la toxoplasmosi sia stata trasmessa in gravidanza dalla madre.

Qualora una mamma contragga la toxoplasmosi in gravidanza la trasmissione al bambino in pancia non è certa ma probabile, per avere indicazioni precise su quando sia opportuno intraprendere una cura è comunque necessario l’intervento del medico di riferimento (spesso un ginecologo) che valuterà se il rischio di trasmissione sia effettivo o meno a seconda di differenti parametri che analizzeremo più avanti.

Il rischio che il bambino nasca affetto da toxoplasmosi congenita è più elevato se la madre sia stata infettata entro il terzo trimestre e meno a rischio se invece l’infezione si avvenuta nel primo trimestre; di contro, un’infezione contratta precocemente dal bambino è sinonimo di problemi più gravi alla nascita.

Molte infezioni precoci evolvono verso aborti o bambini nati morti. I neonati che sopravvivano presentano gravi e talvolta gravissimi problemi come:

forme di epilessia e convulsioni;
ingrossamento patologico di fegato e milza;
ittero;
infezioni severe dell’occhio;
gravi malformazioni;
ritardo mentale;
perdita dell’udito;
idrocefalo.

Soltanto un discreto numero di bambini con la toxoplasmosi mostrerà i segni della malattia alla nascita. Alcuni bambini che ne siano affetti non svilupperanno alcuna manifestazione fino all’adolescenza o anche dopo;

Ad ogni modo, segni e sintomi che richiamino la toxoplasmosi ad uno stadio avanzato richiedono un immediato consulto medico specialistico di un infettivologo pediatrico, in particolar modo se ci si trovi di fronte a bambini con un sistema immunitario compromesso.

Cause di infezione

Il Toxoplasma gondii è un parassita protista che può infettare la maggior parte degli organismi animali, tramite ingestione di alimenti contaminati ottenuti da animali malati. La toxoplasmosi non è contagiosa e non si trasmette da uomo a uomo. Nel dettaglio:

entrare in contatto con feci di gatto che contengano il parassita: evitare dunque di portare le mani al volto o alla bocca dopo aver pulito le lettiere dei gatti domestici o aver accarezzato gatti sia di casa che randagi. Va tenuto presente che l’ambiente domestico in cui il gatto risieda è comunque un ambiente a medio/alto rischio qualora l’animale abbia l’abitudine di camminare su superfici dove abitualmente si preparano cibi come il piano della cucina, la tavola, etc.;
bere o mangiare acqua o cibo contaminato: la carne di agnello, di maiale e di cervo sono quelle in cui è maggiormente possibile trovare il toxoplasma. Occasionalmente il parassita è rinvenibile nei prodotti caseari non pastorizzati mentre l’acqua contaminata non è rara;
utilizzare coltelli o strumenti da cucina non perfettamente puliti: gli utensili che entrino in contatto con alimenti contaminati e che non vengano perfettamente lavati potrebbero essere trasportatori del parassita e infettare gli alimenti liberi dal parassita ad ogni utilizzo;
mangiare frutta e verdura non lavate: in questo caso è davvero facile contrarre la malattia grazie alla possibilità di ingerire foglie entrate in contatto con feci infette escrete specialmente da felidi;
ricevere un trapianto d’organo o una trasfusione di sangue: questa evenienza si verifica soltanto in rari casi quando il sangue o l’organo del donatore abbia una toxoplasmosi attiva e il ricevente un organismo particolarmente recettivo al parassita. In questi casi, contrarre la malattia sembra è un evento piuttosto duro oltre che raro, il trattamento deve essere mirato non soltanto ad uccidere il parassita ma anche a gestire l’eventuale intossicazione da citochine tramite uno schema terapico basato su più farmaci (consultare al riguardo questo caso di studio).

Come prevenire la toxoplasmosi

In base a quanto appena elencato va da sé che i metodi per prevenire l’infezione siano piuttosto intuitivi. Qualora il proprio sistema immunitario sia debole per una delle ragioni precedentemente elencate o più semplicemente ci si trovi in gravidanza, per preservare sé stessi o il proprio bambino sarà necessario:

indossare i guanti nelle opere di giardinaggio;
lavare accuratamente le mani prima di preparare o semplicemente toccare il cibo;
lavare le mani e gli utensili utilizzati soprattutto dopo aver maneggiato la carne cruda;
sciacquare bene frutta e verdura per eliminare tracce di terra;
utilizzare quanti per ripulire quotidianamente le lettiere dei gatti.

Ciò che invece va assolutamente evitato:

mangiare carne cruda o poco cotta;
mangiare il prosciutto crudo;
assumere latte non pastorizzato (meglio ancora quando sterilizzato – cercare la dicitura UHT);
assumere latticini derivati da latte non opportunamente trattato;
toccare o maneggiare pecore o agnelli, specialmente in stato di gravidanza.

Diagnosi

Uno dei riferimenti più importanti e con un gran numero di seguaci per quanto riguarda le patologie tipiche della gravidanza con conseguenze sul feto, anche con relativi casi studio (talvolta incredibili), è il sito internet Tommy’s: un approfondimento dettagliato sulla patologia è consultabile qui.
Dopo il parto esistono numerose modalità per cercare una conferma del sospetto d’infezione fetale. Fra queste in primo luogo l’inoculazione intraperitoneale del tessuto placentare fresco nel topo di laboratorio per “coltivare” il Toxoplasma. La valutazione clinica del neonato è il primo step per approcciare a una diagnosi di sospetta toxoplasmosi congenita; in seconda istanza è utile proseguire con una TC cranica, una visita oftalmologica, un emocromo completo e l’esame del liquor. Per quanto concerne l’aspetto sierologico è opportuno segnalare che molti lattanti risultano negativi ai test degli anticorpi IgM ma positivi per almeno una delle altre classi di anticorpi (IgA e IgE).

Analisi sierologiche e interpretazione

Le analisi del sangue, ottenibili tramite prelievo ematico, vengono effettuate per valutare la positività all’infezione e in particolar modo il tempo trascorso dal contatto con il toxoplasma

Le analisi di 1° livello corrispondono al dosaggio delle IgM e delle IgG, entrambe naturalmente specifiche per la Toxo.

Le IgM si positivizzano entro i 10-12 giorni dall’infezione e raggiungono il plateau tra le 2 e le 4 settimane. Tuttavia, oltre il 70% dei pazienti presenta valori positivi di IgM fino a un anno dalla prima rilevazione, e di questi una percentuale mostra positività anche per più anni di seguito. Per queste ragioni, IgM positive sono un importante campanello di allarme per le madri in gravidanza ma non testimoniano un’infezione acuta in corso.

Le IgG, di norma, compaiono nella seconda settimana dopo l’avvenuta infezione, raggiungono il massimo titolo entro 2 o 3 mesi (con un rapporto di 1:1.000 o superiori) e successivamente si normalizzano, generalmente per tutta la vita, su valori positivi o lievemente positivi (con un rapporto compreso tra 1:4 e 1:64). Il titolo rilevato può essere maggiore in caso di nuovi contatti con il Toxoplasma o successivamente a riattivazione.

Le analisi di 2° livello riguardano il dosaggio delle IgA e l’avidità delle IgG (Avidity), ovviamente sempre specifiche;

Questi test, a differenza dei primi, offrono una maggiore specificità per la datazione dell’infezione. Come noto, la produzione delle IgA non è costante e si concentra tra il termine della produzione di IgM e prima del rilascio di IgG; l’incremento è rapido e la normalizzazione si ha entro il 9° mese, possono inoltre ricomparire (pur senza IgM) in seguito a riattivazione. La presenza contemporanea sia di IgM che di IgA permette di diagnosticare con buona affidabilità una Toxoplasmosi recente.

Il test di avidità rappresenta il gold standard per la datazione dell’infezione e si basa sulla valutazione dell’affinità che gli anticorpi hanno con gli antigeni toxoplasmici. La percentuale di avidità delle IgG è più bassa quanto più è recente l’esordio dell’infezione. Valori tra 0 e 15% di avidità sono da ascrivere alle infezioni acute in atto da non più di tre mesi. L’avidità è detta debole quando presenta valori compresi tra 0 e 20% (infezione recente, non più di tre mesi), intermedia con valori compresi tra 20% e 30% (probabile infezione recente), forte con valori maggiori del 30% (infezione pregressa, quasi sicuramente relativa a più di 4 mesi prima).

Le analisi di 3° livello vanno effettuate presso centri di riferimento, in particolare sulle donne gravide con IgM positive e bassi valori di avidity (ma non in modo esclusivo), e comprendono IgM e IgA su sangue cordonale (tramite funicolocentesi o cordocentesi) e Toxo-PCR (specialmente su liquido amniotico).

I test generalmente impiegati per effettuare questi dosaggi sono:

la fluorescenza indiretta (IgG-IFA) e la fluorescenza diretta (IgM-IFA);
la prova del colore di Sabin-Feldman;
la prova immuno-enzimatica (ELISA) o quella doppio-sandwich (IgM-ELISA), oltre che la (IgA-ELISA);
la prova di immuno-agglutinazione (ISAGA);
la prova di agglutinazione differenziale (HS/SC);
la prova di emagglutinazione indiretta (IHA);
il western blot comparativo;
la ricerca degli antigeni del Toxoplasma;
la prova immuno-enzimatica di filtrazione;
la polymerase chain reaction (PCR);
la blastogenesi linfocitaria verso gli antigeni del toxoplasma.

Queste differenti metodiche hanno differenti livelli di affidabilità e sono applicabili a circostanze diverse. Molti di questi esami non vengono quasi mai effettuati in corso di un processo diagnostico di primo livello tuttavia, vi sono circostanze in cui sarebbe opportuno procedere con una ricerca approfondita del parassita nel sangue quando la sintomatologia (successivamente a un pregresso periodo di infezione) persista.

A tal proposito è utile fare chiarezza sulla PCR, uno dei pochi esami in grado di valutare l’impatto del parassita sull’organismo. Questo esame, indipendentemente dalla risposta immunitaria del corpo e conseguente innalzamento degli anticorpi, è atto a ricercare direttamente il parassita nel sangue tramite una tecnica detta amplificazione del DNA. La PCR sul Toxoplasma è effettuabile sia con metodo qualitativo che quantitativo: nel primo caso i test di laboratorio hanno una soglia di rilevazione prestabilita entro/oltre la quale in testi risulterà negativo/positivo, nel secondo caso il test effettua la conta esatta del numero di replicazioni del parassita nel campione di sangue o tessuto raccolto e lo si proporziona all’intero organismo.

Diagnostica ulteriore e per immagini

Qualora venga confermata una toxoplasmosi in fase acuta è altamente consigliato approfondire il quadro diagnostico con esami quali la risonanza magnetica nucleare all’encefalo, la tac, i potenziali evocati uditivi, un elettroencefalogramma (EEG) e un fondo oculare. Solo in rarissimi casi, ad esempio quando dalla RMN si evidenzi una singola lesione nell’encefalo non facilmente distinguibile da un linfoma cerebrale primitivo (in genere è questo il quesito di più frequente riscontro), sarà necessaria una biopsia cerebrale.

In corso di gravidanza, gli esami da effettuare per valutare la salute del feto sono l’ecografia utilizzata per riscontrare eventuale presenza di fluido attorno al cervello e l’amniocentesi.

Complicanze

Come già accennato, sia la toxoplasmosi congenita che forme acquisite di toxoplasmosi in pazienti non immunocompetenti, è la patologia opportunistica che più frequentemente interessa il sistema nervoso centrale: l’evenienza più frequenta è l’insorgenza di lesioni ascessuali localizzate in varie parti del cervello e del cervelletto, ragion per cui esami diagnostici per immagini diretti alla testa siano di fondamentale importanza. La complicanza più immediata e temibile di queste evenienze è l’encefalite secondaria a neurotoxoplasmosi.

L’esordio è generalmente subacuto con presenza di sole cefalea e febbre, solo raramente si presentano convulsioni e deficit motori vari (come le paresi) al primo stadio. Dalla TC cranio e dalla risonanza emerge un quadri piuttosto tipico rappresentato da numerose lesioni ipodense circondate da un accumulo del mezzo di contrasto. La sintomatologia è causata dalle numerose aree di edema che si generano attorno alle lesioni e che comprimono le strutture cerebrali circostanti.

Altra evenienza di frequente riscontro è la toxoplasmosi oculare che si manifesta in una forte infiammazione della retina. In particolar modo i bambini, chiunque ne sia affetto riscontrerà seri problemi oculari ed elevato rischio di perdere la vista.

Esiste, seppure molto rara e generalmente riservata ai pazienti malati di AIDS, l’evenienza per cui la toxoplasmosi possa indurre un’infiammazione globale al cuore detta miocardite: in questo casi la sintomatologia è quella tradizionalmente riscontrata in una comune miocardite virale e l’approccio è multidisciplinare, comprendendo il pediatra e il ginecologo qualora richiesti, l’infettivologo ed il cardiologo.

Inquadramento della toxoplasmosi in gravidanza

È importantissimo che i Toxo-test vengano effettuati in laboratori altamente affidabili in questo campo, un gran numero di donne che risultano positive agli esami sierologici di 1° livello non lo sono realmente, ma risultano tali per colpa di reazioni crociate tra gli anticorpi di differenti specie parassitarie o falsi positivi.

Ciononostante quando la diagnosi di recente infezione sia stata confermata sarà opportuno procedere secondo le linee guida del trattamento in base alla datazione della contrazione della malattia. Gli scenari possono essere molteplici:

aver contratto l’infezione poche settimane prima del concepimento: vi è un basso rischio di trasmissione al feto, circa dell’1%. Qualora però questa circostanza dovesse verificarsi il rischio di aborto sarà elevato;
aver contratto l’infezione nel primo trimestre (tra la prima e la dodicesima settimana): in questo caso il rischio di trasmissione al feto è compreso tra il 10% e il 15%, il rischio di aborto è alto come alto è il rischio di nascere con gravi problemi come l’idrocefalo, calcificazioni al cervello e retinocoroidite da toxoplasma;
aver contratto l’infezione nel secondo trimestre (tra la tredicesima e la ventottesima settimana): in questo stadio il rischio di trasmettere la toxoplasmosi al bambino è del 25%, le possibilità di aborto sono ridotte ma quelle di sviluppare gravi segni e sintomi comunque elevate;
aver contratto l’infezione nel terzo trimestre (tra le ventinovesima e la quarantesima settimana): la probabilità che l’infezione passi al bambino è del 70-80%, ma nel caso in cui si sviluppino i problemi di cui sopra la loro intensità sarà molto minore; la maggior parte dei bambini contagiati in questo stadio apparirà assolutamente sana alla nascita ma verosimilmente svilupperà problemi salutari con la crescita, in particolar modo danni agli occhi.

Trattamento delle toxoplasmosi, terapia in gravidanza e non

Il farmaco di prima scelta utilizzato per impedire la trasmissione al bambino portato in grembo dalla madre è la spiramicina, va somministrata quanto prima. La scelta di impiegare contemporaneamente altri schemi terapeutici è secondaria alla valutazione di avvenuta trasmissione al feto o meno.

I farmaci di maggior impiego e più responsivi nel trattamento delle forme conclamate di toxoplasmosi sono gli antimalarici. La pirimetamina, in particolar modo, sotto il nome commerciale di Daraprim, è impiegata in combinazione con la sulfadiazina. Entrambi questi farmaci sono in grado di attraversare la barriera ematoencefalica e agire sulle infezioni cerebrali. Il meccanismo d’azione agisce sulla capacità del toxoplasma di sopravvivere sfruttando la vitamina B: la pirimetamina impedisce al parassita di assorbirla, la sufladiazina di utilizzarla; in questo modo vengono deprecate le risorse dell’organismo di questo prezioso nutrimento, ragion per cui in corso di terapia sia obbligatoria l’integrazione con acido folico.

Altri farmaci impiegati ma di basso profilo terapeutico sono la clindamicina, la claritromicina e l’azitromicina.

Il Bactrim (o Septra), nome commerciale della combinazione di sulfametoxazolo e trimetorpim in rapporto fisso di 5:1, anche detto cotrimossazolo, è un farmaco di largo utilizzo nella pratica medica della terapia delle infezioni cerebrali (oltre che notoriamente di quelle intestinali), pur avendo minor successo nella cura degli stadi avanzati di infezione da toxoplasma. Può essere impiegato per trattare le infezioni di lunga durata in paziente non gravemente immunocompromessi o nelle terapie di mantenimento dei pazienti precedentemente trattati con altri farmaci per cui la prima linea di trattamento sia risultata tossica.

Anche il cotrimossazolo può risultare ampiamente tossico (trattandosi comunque di un farmaco chemioterapico a tutti gli effetti); al riguardo va segnalato che il suo impiego rispetto al solo utilizzo del trimetoprim è giustificato solo nei casi di toxoplasmosi e alcuni tipi di polmonite, poiché l’effettivo potenziamento dei due farmaci in combinazione è stato dimostrato solo in vitro, mai in vivo.

Centri di riferimento per la cura della toxoplasmosi

Il centro ospedaliero maggiormente concentrato su diagnosi e cura delle differenti toxoplasmosi è senza dubbio l’ospedale afferente all’università di medicina di Chicago: si tratta di uno dei pochi centri al mondo, il più all’avanguardia, in grado di offrire un completo inquadramento e follow up “longlife” ai pazienti affetti da toxoplasmosi congenita.

La dottoressa referente del centro, ricercatrice, pediatra, professoressa di oftalmologia e oculistica è la dottoressa Rima McLeod, riconosciuta a livello internazionale come maggior esperta al mondo nella ricerca sulla toxoplasmosi.

Cenni di parassitologia sul Toxoplasma Gondii

Il Toxoplasma gondii è un protozoo, appartenente al philum degli Apicomplexa, avente un ciclo biologico caratterizzato dall’alternanza di riproduzioni asessuate (schizogonia) a riproduzioni sessuate (gamogonia). Il suo ciclo biologico è molto simile a quello dei coccidi, dal quale si differenzia solo per essere svolto in due diversi ospiti: il gatto, ospite definitivo, e l’uomo (come tutti gli animali a sangue caldo) che sono ospiti intermedi.

Il gatto acquisisce l’infezione ingerendo carne di mammiferi o uccelli nel cui cervello o muscoli siano presenti cisti di protozoo, contenenti bradizoiti, oppure attraverso l’ingestione di oocisti mature dal terreno. Le oocisti liberano sporozoiti nell’intestino tenute, questi penetrano nelle cellule del sistema reticolo-endoteliale e si differenziano in tachizoiti e sporozoiti. Quando i bradizoiti o gli sporozoiti siano giunti nell’intestino del gatto, penetrate le cellule dell’epitelio dei villi, avviene l’accrescimento sotto forma di trofozoiti; al termine di questa fase inizia la moltiplicazione asessuata a cui segue la formazione di schizonti contenenti contenenti merozoiti che a loro volta penetrano in altre cellule epiteliali continuando la riproduzione. Diverse generazioni dopo, dai merozoiti originano macrogametociti ovali che successivamente si sviluppano in macrogameti e microgameti, dalla fecondazione dei primi originano gli zigoti che passano, come oocisti immature, nell’intestino fino a venir eliminati con le feci del gatto. Le cisti maturano in ambiente esterno, il processo è detto sporilazione e porta alla formazione interna alla parete cistica di sporocisti contenenti sporozoiti infettanti. Le oocisti mature, in ambiente esterno, possono rimanere vive e infettanti per oltre un anno. Il protozoo, ingerito, invade cellule di tessuti diversi che causano una violenta risposta immunitaria: dopo circa 15 giorni inizia una fase di moltiplicazione più lenta. Il ciclo ricomincia qualora le feci espulse contenenti cisti vengano nuovamente ingerite da un gatto.

Se invece i tessuti infetti vengano ingeriti dall’uomo, ad esempio, le cisti libereranno bradizoiti nell’intestino che, invadendo le cellule endoteliali dell’intestino, innescheranno la fase acuta dell’infezione.

Controlla la fonte per avere maggior informazione sulla diagnosi in ambito parassitologico.

Curiosità su toxoplasmosi e comportamento

Secondo differenti studi effettuati tramite l’inoculazione del batterio nel cervello di topi di laboratorio, si è potuto osservare un nesso causale tra la riduzione della paura e la pregressa infezione da toxoplasma: la sola osservazione dell’ambiente e del comportamento dei topi avrebbe infatti testimoniato come i roditori infetti (e guariti) siano più temerari rispetto ai quelli sani.

Altri vasti studi condotti direttamente e tramite meta-analisi, evidenziano come il parassita nel cervello sia in grado di interferire con la normale produzione di dopamina. Uno squilibrio dopaminergico è altresì collegato a patologie ad eziologia ancora ignota, tra cui: Morbo di Parkinson e schizofrenia.

Tramite differenti meccanismi di interazione cerebrale, il protozoo sarebbe in grado di facilitare le cellule dendritiche nella sensibilizzazione al neurotrasmettitore GABA, fonte chimica di inibizione del comportamento. Sono attualmente in corso ulteriori studi per dimostrare quella che per adesso resta una teoria possa in realtà rivelarsi un vero e proprio trigger in alcune patologie o condizioni psichiatriche.

La toxoplasmosi, da quella congenita fino all’età adulta