Paola AccardiLa malattia emolitica del neonato è una patologia di cui, fortunatamente, da anni si conoscono l’eziologia, la patogenesi e l’approccio terapeutico; per tale motivo è stato possibile stabilire delle misure di prevenzione e profilassi che nel tempo sono state sempre più migliorate e rese efficaci. Data la possibilità di prevenire e trattare in maniera opportuna questa condizione, di seguito descriviamo le caratteristiche di questa patologia, al fine di informare le future mamme sulle misure di prevenzione da adottare per salvaguardare il neonato.
Che cos’è la malattia emolitica del neonato (o eritroblastosi fetale)
La malattia emolitica del neonato è una patologia da isoimmunizzazione, ovvero causata da isoanticorpi, cioè da immunoglobuline presenti nel sangue di un individuo che reagiscono contro un antigene presente nelle cellule di un soggetto diverso della stessa specie. Tale patologia viene anche definita eritroblastosi fetale perché nel sangue del feto affetto sono presenti gli eritroblasti, precursori midollari degli eritrociti. Essa si presenta con forme di diversa gravità ed è causata da incompatibilità materno-fetale nei riguardi di un gruppo sanguigno diverso da quello AB0, denominato Rh.
La patologia si realizza in seguito al passaggio transplacentare di anticorpi materni di tipo IgG diretti contro le emazie neonatali, questi anticorpi si legano agli antigeni dei globuli rossi fetali, rendendoli vulnerabili alla eritrofagocitosi da parte dei monociti. Questa condizione determina l’insorgenza di un’anemia emolitica di gravità variabile, a cui il feto tenta di apporsi mediante un compenso con un aumento dell’eritropoiesi midollare ed extramidollare (aumento in circolo di precursori immaturi del globulo rosso: eritroblastosi).
Per capire meglio il meccanismo che scatena l’insorgenza della malattia, vediamo brevemente le caratteristiche del sistema Rh: il sistema Rh fu scoperto da Landsteiner e dai suoi collaboratori, che lo denominarono in tal modo dalle lettere iniziali indicanti la specie della scimmia Macacus Rhesusu, della quale utilizzarono gli eritrociti per le loro ricerche. Dagli studi condotti, emerse che il sistema Rh è molto complesso, in quanto costituito da diversi antigeni eritrocitari, la cui sintesi è sotto il controllo genico. Di questi antigeni, definiti C,D,E, c, d, e, il D è quello maggiormente immunogeno, per cui sono considerati Rh positivi gli individui che lo esprimono ed Rh negativi quelli che ne sono privi. A differenza di quanto avviene nel sistema AB0, non sono mai fisiologicamente presenti nel sangue anticorpi contro gli antigeni del sistema Rh; essi, però, vengono sintetizzati solo dopo isoimmunizzazione incompatibile nell’ambito di questo sistema. Questa può avvenire o per via transplacentare o in seguito a trasfusione di sangue Rh positivo in un soggetto Rh negativo.
Come insorge la MEN nel neonato
Dall’unione di una donna Rh-negativa con un uomo Rh-positivo, saranno concepiti figli Rh positivi; pertanto, il prodotto del concepimento di una donna Rh negativa, priva cioè dell’antigene D e di un uomo Rh positivo, cioè esprimente sugli eritrociti l’antigene D, esprimerà l’antigene D.
Durante la prima gravidanza passano nel sangue della madre (Rh neg.) piccole quantità di sangue fetale (Rh pos.) che, però, sono insufficienti a determinare in essa l’isoimmunizzazione, cioè la stimolazione alla formazione di anticorpi anti Rh (anti-D). La madre, tuttavia, al momento del parto, riceve una notevole iniezione di sangue fetale, tale da stimolare la produzione di anticorpi della classe M (IgM), diretti contro l’antigene D espresso dagli eritrociti del figlio e da lei riconosciuto come non-self (non proprio); gli anticorpi IgM però, non riescono ad attraversare la placenta per cui non ledono il feto.
Per tale motivo, la prima gravidanza incompatibile, si conclude con la nascita di un figlio sano; mentre alla seconda gravidanza, le piccole quantità di sangue fetale che passano nel circolo materno inducono una risposta secondaria con produzione di IgG anti Rh, le quali oltrepassano la placenta e raggiungono il feto, in cui provocano la lisi delle emazie. Il rischio della nascita di un bambino affetto da MEN si può verificare anche nel corso della prima gravidanza incompatibile, quando la donna Rh neg. abbia precedentemente subito una trasfusione di sangue compatibile con il suo sistema AB0, ma appartenente al gruppo Rh pos.
Talora, la MEN può verificarsi anche nei riguardi di antigeni di altri gruppi sanguigni appartenenti al sistema AB0, in cui i responsabili sono gli anticorpi IgG anti A/B. Benchè il 25% delle gravidanze siano incompatibili per il sistema AB0, solo nel 10% dei casi l’isoimmunizzazione materna si traduce in una patologia fetale o neonatale; infatti gli isoanticorpi anti-A e anti-B, appartengono in prevalenza alla classe M, e come tali non sono in grado di oltrepassare la placenta e raggiungere il feto. Al contrario, gli isoanticorpi presenti nei soggetti di gruppo zero appartengono alla classe IgG e superano la placenta, dunque la malattia emolitica interessa pressoché esclusivamente i neonati di gruppo A o B con madre di gruppo zero e si può manifestare anche alla prima gravidanza.
Quali sono le manifestazioni cliniche della MEN
L’anemia da malattia emolitica feto-neonatale può essere già presente alla nascita (anemia precoce) e manifestarsi nell’arco della prima settimana di vita, oppure può insorgere successivamente (anemia tardiva). Il tipo e la gravità del quadro sintomatologico dipendono dall’entità dell’emolisi e dall’efficacia della risposta eritropoietica; i quadri più gravi si osservano in corso di MEN da Rh e l’entità dell’anemia aumenta ad ogni gravidanza, a causa delle ripetute sensibilizzazioni che portano a un incremento del titolo di IgG materne anti-D.
- Anemia precoce: in genere si verifica in corso di MEN da Rh, può essere modesta o associarsi a epatosplenomegalia, edemi diffusi, ascite, segni di scompenso cardiocircolatorio, ittero. Nei casi più gravi l’anemia precoce può determinare la morte del feto in utero. In caso di MEN con anemia a insorgenza precoce, i livelli di Hb sono solo lievemente ridotti , mentre è presente un ittero di tipo ingravescente.
- Anemia tardiva: si può sviluppare nei neonati sottoposti a exanguignotrasfusioni nei primi giorni di vita per anemia precoce e/o ittero severo. Esordisce tra la seconda e la sesta settimana di vita, si associa a reticolocitopenia persistente e bassi livelli plasmatici di eritropoietina (EPO). Le emazie trasfuse contengono emoglobina di tipo adulto, caratterizzata da bassa affinità per l’ossigeno, che viene ceduto facilmente ai tessuti, riducendo lo stimolo che l’ipossia esercita sulla produzione di EPO. L’anemia tardiva si può manifestare anche nei neonati con incompatibilità Rh e in quelli con MEN AB0, per la progressiva maturazione degli antigeni A/B sulla membrana eritrocitaria neonatale che favorisce il legame degli anticorpi anti- A e B trasmessi dalla madre. L’anemia è di solito lieve con risoluzione entro il 2°-3° mese di vita.
In caso di MEN Rh, il feto sviluppa un’anemia emolitica ed un ittero (ittero emolitico del neonato) in quanto la bilirubina, che si forma in eccesso dall’emoglobina liberata dai globuli rossi lisati, non è sufficientemente coniugata con acido glicuronico dal fegato fetale, che non ha ancora completamente sviluppato i sistemi enzimatici di coniugazione. Quando la bilirubina libera (non coniugata) liposolubile è in notevole quantità, essa può attraversare la membrana emato-encefalica del feto o del neonato ed infiltrare i neuroni dando origine ad una grave sintomatologia neurologica, definita ittero nucleare perché l’infiltrazione della bilirubina interessa prevalentemente i nuclei della base encefalica. Il rischio di comparsa e di gravità della malattia emolitica del neonato, che può anche determinare la morte intrauterina del feto, aumenta con il numero di gravidanze successive alla prima.
Diagnosi di MEN
La diagnosi di malattia emolitica del neonato si formula sulla base di:
- positività al test di Coombs indiretto nel siero materno;
- positività del test di Coombs diretto nel neonato, il test può risultare negativo nei neonati politrasfusi in utero, poiché in tal caso le emazie fetali sono state in parte sostituite da quelle trasfuse; e nella MEN AB0, in quanto la quantità di anticorpi legati ai globuli rossi può essere inferiore al limite di sensibilità del test;
- presenza in circolo di sferociti;
- segni suggestivi di anemia emolitica: riduzione di Hb (emoglobina), reticolocitosi, presenza di eritroblasti in circolo, iperbilirubinemia indiretta.
Terapia del neonato con MEN
La terapia va sempre modulata in base alla gravità del quadro sintomatologico, ovvero in rapporto all’intensità dell’anemia e dell’ittero.
I neonati con anemia precoce e shock ipovolemico alla nascita, devono essere immediatamente sottoposti a exanguignotrasfusione parziale con emazie compatibili, alla dose totale di 25-80 ml/kg, fino ad ottenere un ematocrito su sangue venoso pari al 40-45%. La procedura va attuata lentamente, infondendo 5-10 ml di sangue e sottraendone 10-20 ml per volta per ridurre il rischio ipertensivo.
Le forme che esordiscono nella prima settimana di vita si associano in genere a ittero, l’anemia è più lieve e il ricorso all’exanquignotrasfusione è raro; questi neonati necessitano principalmente di fototerapia.
Le anemie tardive tendono alla risoluzione spontanea e richiedono il ricorso alla trasfusione (10-20 ml/kg di emazie concentrate) solo se particolarmente marcate (Hb < 8 mg/dl) o associate a sintomi (apatia, anoressia, deficit d’accrescimento).
Infine, nelle forme con reticolocitopenia persistente, associate a bassi livelli di EPO in soggetti con MEN Rh trasfusi in utero, può essere indicata la somministrazione di eritropoietina umana ricombinante (es: Epoxitin, Eprex, Globuren fl 1=2000 UI) alla dose di 150-300 UI/kg/die, a giorni alterni per 1-2 settimane.
Profilassi MEN
Da diversi anni è entrata nella pratica clinica la prevenzione della malattia emolitica del neonato; si effettua iniettando alla madre Rh neg., immediatamente dopo il primo parto, anticorpi anti-D che, reagendo con i globuli rossi fetali passati nel circolo, li distruggono impedendo la stimolazione immunogena da parte degli antigeni D fetali. La prevenzione deve necessariamente essere ripetuta, in caso di successive gravidanze, immediatamente dopo ciascun parto.
Si raccomanda, dunque, di proporre alle donne Rh negative non immunizzate a 28 settimane di età gestazione, la profilassi prenatale sistemica con una dose di Ig (immunoglobuline) anti-D di 1.500 UI ; nei casi in cui non è possibile eseguire per motivi organizzativo-logistici l’immunoprofilassi a 28 settimane di età gestazionale, è possibile comunque eseguirla con qualche giorno di anticipo o di ritardo (27-29 settimane di EG).
È importante conoscere il gruppo sanguigno di entrambi i genitori al fine di prevenire l’insorgenza della malattia emolitica del neonato, potendo oggi disporre di una terapia profilattica efficace.
